题名 | 药物分子与DNA相互作用机理的研究; Study on Interaction Mechanisms of Drug Molecules with DNA |
作者 | 杜江燕 |
学位类别 | 博士 |
答辩日期 | 2005 |
授予单位 | 中国科学院长春应用化学研究所 |
授予地点 | 中国科学院长春应用化学研究所 |
关键词 | 硫堇 1,4-二氢吡啶衍生物 吡咯并苯并咪唑衍生物 小牛胸腺DNA 作用机理 |
其他题名 | Study on Interaction Mechanisms of Drug Molecules with DNA |
学位专业 | 物理化学 |
中文摘要 | 脱氧核糖核酸(DNA)是生物体的重要遗传物质。许多药物,尤其是抗肿瘤药物,以DNA为作用靶,研究它们与DNA之间的相互作用,使人们从分子水平上理解某些疾病的致病机理,并通过分子设计寻找更为有效的治疗药物。由于药物的药理活性及毒副作用与药物的分子结构及与DNA的结合位点、序列选择性密切相关,本论文对硫荃(TH)、1,4-二氢毗陡(1,4-DHP)、毗咯并苯并咪哇(PBI)三类药物分子与DNA的结合方式、序列选择性及药物的分子结构对与DNA相互作用的影响进行了研究,并着重对1,4-DHP衍生物C一4取代基、PBI衍生物C一3取代基结构与药物活性的构效关系进行了研究。主要研究内容及结论如下:一、用电化学及光谱方法研究TH与小牛胸腺DNA(CT-DNA)相互作用的方式及序列选择性。当PH>6.8时,TH与CT-DNA作用后,其氧化还原峰峰电位正移及峰电流降低、UV-vis吸收峰峰位红移和吸光度降低、荧光被强烈碎灭,说明它们的相互作用具有嵌插结合特征。溶液酸度对两者的作用方式有影响,当pH<6.8时,作用方式则以静电结合为主。通过比较与不同碱基序列作用后,TH的UV-vis吸收光谱、荧光光谱以及核磁共振光谱的变化,表明TH与DNA的作用具有序列选择性,与GC碱基序列的作用比与AT碱基序列强。此外,圆二色谱(CD)实验表明,DNA三级结构由于TH嵌插结合发生了构象变化,使双螺旋链由较紧密螺旋态变为松散态。二、用电化学和光谱方法研究了1,4-DHP衍生物C-4取代基吸电子能力及空间结构对1,4-DHP衍生物氧化过程、与DNA作用方式以及对DNA构象的影响。C-4取代基吸电子能力越强,1,4-DHP衍生物氧化峰峰电位越正,氧化反应越不易进行。与DNA的作用方式与1,4-DHP衍生物结构有关,C-4位被H-取代或被烷基取代的1,4-DHP衍生物与CT-DNA的作用方式为嵌插结合方式,C-4位被芳环取代基所取代的1,4-DHP衍生物,只能部分嵌入CT-DNA双螺旋链中,还通过沟结合特异性地与DNA大沟或小沟中的AT碱基序列结合。DNA的构象在与1,4-DHP衍生物作用后发生了不同程度的变化,C-4位芳香取代的1,4-DHP衍生物引起DNA的构象变化大,因而也具有更高的药物活性。三、用UV-vis吸收光谱、荧光光谱对几种C-3、C-4取代基不同的PB工衍生物与DNA的作用方式及序列选择性进行了研究。结果表明,PBI衍生物与DNA共价交联结合,使DNA烷基化并产生裂解。PBI衍生物C-3氰基取代基与DNA大沟中腺嗓吟上氨基之间的氢键作用对PBI衍生物与DNA的结合起到关键作用。C-4取代基的空间效应对PBI衍生物与DNA作用有一定影响。DNA与PBI衍生物作用后的CD光谱变化表明,两者之间的结合不仅使DNA三级结构发生了构象变化,还可能存在CT-DNA双螺旋链断链的结构变化。 |
语种 | 中文 |
公开日期 | 2011-01-17 ; 2011-04-28 |
页码 | 113 |
内容类型 | 学位论文 |
源URL | [http://ir.ciac.jl.cn/handle/322003/34493] ![]() |
专题 | 长春应用化学研究所_长春应用化学研究所知识产出_学位论文 |
推荐引用方式 GB/T 7714 | 杜江燕. 药物分子与DNA相互作用机理的研究, Study on Interaction Mechanisms of Drug Molecules with DNA[D]. 中国科学院长春应用化学研究所. 中国科学院长春应用化学研究所. 2005. |
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