| 题名 | 偶氮苯基可示踪前药的设计制备与成像分析 |
| 作者 | 赵晓博 |
| 答辩日期 | 2022-05-16 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 师彦平,高坤 |
| 关键词 | 偶氮苯基，可示踪前药，荧光成像，质谱成像，偶氮还原酶 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 其他题名 | 无 |
| 学位专业 | 分析化学 |
| 英文摘要 | 疾病的精准治疗是科学研究的重要目标，借助分析科学的理念，发展可被体内生物分子激活的可示踪前药和探针，不仅可以提高药物在病灶部位的靶向性，减小毒副作用；还可实现疾病的精准诊断与药物在体内释放、生物分布等信息的精准示踪，有助于实现疾病的“个性化”精准治疗。偶氮苯基化合物独特的光异构化和还原响应特性使其在生物医药领域有广阔的应用前景。发展偶氮苯基可示踪前药和探针，有望实现肿瘤、结肠等病变组织和器官的靶向治疗与成像分析。本论文构筑了系列偶氮苯基可示踪前药和探针，深入研究了偶氮苯基化合物在药物递送和成像分析领域中的应用。论文主要研究内容如下： 1、利用偶氮苯基将鬼臼毒素类抗肿瘤药物分子与近红外荧光探针连接，制备了一种偶氮苯基可示踪前药AP-N=N-Cy。AP-N=N-Cy口服后在到达结肠前稳定性高，毒性低。AP-N=N-Cy可在结肠菌群分泌的偶氮还原酶作用下被特异性激活，释放抗肿瘤药物分子AdP与近红外荧光探针CyOH，同时“点亮”近红外荧光信号。利用荧光成像技术与质谱成像技术对抗肿瘤药物分子在体外和体内的递送过程进行了成像分析。该偶氮苯基可示踪前药，不仅可实现抗肿瘤药物分子结肠靶向递送，还可用于药物在体内释放的实时成像示踪。 2、发展了一种低毒的偶氮苯基可示踪前药5-ASA-Cy，用于结肠炎药物的靶向递送与实时示踪。5-ASA-Cy口服后仅在结肠偶氮还原酶作用下释放抗炎药物5-ASA，同时“点亮”近红外荧光信号。利用荧光成像技术与质谱成像技术对5-ASA-Cy在体外和体内递药过程进行成像分析。可示踪前药5-ASA-Cy在结肠中被偶氮还原酶激活后释放的荧光探针CyNH2不仅可以实现递药过程的实时成像分析，而且在体内被肠壁吸收较少，通过粪便直接排出。探针试剂CyNH2的低吸收和易排泄特性消除了前药5-ASA-Cy成像后潜在的安全问题，赋予5-ASA-Cy高生物相容性和低毒性，使其更有希望用于临床转化和应用。 3、利用偶氮苯基前药和近红外荧光探针分子间的主客体相互作用，制备了一种偶氮还原酶响应的非共价可示踪前药NMAC4A-CyNH2。NMAC4A-CyNH2制备简单，避免了复杂的分子设计和繁琐的合成。NMAC4A和CyNH2在水相中的结合常数较高，且NMAC4A-CyNH2复合物的形成可以导致荧光探针的荧光信号“猝灭”。在肿瘤缺氧微环境中，偶氮苯基前药NMAC4A的偶氮键被还原断裂，导致NMAC4A-CyNH2复合物被破坏，释放出抗肿瘤药物分子NM和游离的近红外荧光探针CyNH2，并“点亮”荧光信号。利用荧光成像技术与质谱成像技术对NMAC4A-CyNH2在体外和体内递药过程进行成像分析。本工作不仅有望实现抗肿瘤药物的靶向递送和实时成像示踪，还为非共价可示踪前药的构筑提供新策略。 4、利用偶氮还原酶响应的偶氮苯基杯芳烃衍生物与谷胱甘肽（GSH）响应的荧光探针分子间的主客体相互作用，设计、制备了一种偶氮还原酶和GSH共同激活的非共价双响应荧光探针。深入研究了CF3C4A和CySS的结合方式与双响应机理。CF3C4A-CySS在生理条件下稳定性高，仅在肿瘤缺氧微环境中偶氮还原酶和GSH的双重作用下被特异性激活，“点亮”近红外荧光信号。利用荧光成像技术与质谱成像技术将CF3C4A-CySS用于肿瘤的精准成像分析。制备的非共价双响应荧光探针不仅可为肿瘤的精准成像提供一种有效的化学工具，还可为多重响应的荧光探针的构建提供新思路。 |
| 语种 | 中文 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.licp.cn/handle/362003/30097]  |
| 专题 | 兰州化学物理研究所_甘肃省黏土矿物应用重点实验室 兰州化学物理研究所_环境材料与生态化学研究发展中心 |
| 作者单位 | 1.中国科学院大学 2.中国科学院兰州化学物理研究所; |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 赵晓博. 偶氮苯基可示踪前药的设计制备与成像分析[D]. 北京. 中国科学院大学. 2022. |
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