| 题名 | 抗乙肝病毒活性化合物喹啉酮，喹啉及雪胆甲素衍生物合成与构效关系 |
| 作者 | 郭锐华 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2011-05 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 导师 | 周俊 |
| 关键词 | 抗乙型肝炎病毒活性 2(1H)-喹啉酮 喹啉 雪胆甲素 结构修饰 构效关系 作用机理 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 中文摘要 | 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）导致的乙型病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎已经严重影响人类健康。预防和治疗慢性乙型病毒性肝炎的药物主要有疫苗、干扰素和核苷类药物，但这些药物存在诸多副作用，因此，临床上迫切需要研制开发高效、低毒、新作用机理的抗乙型肝炎病毒新药。本研究在我们首次发现喹啉酮、喹啉和雪胆甲素具有抗乙肝病毒活性的基础上，合成了喹啉酮、喹啉及雪胆甲素衍生物108个，研究了其在HepG 2.2.15细胞模型上对乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）和HBV DNA的抑制作用以及其对细胞的毒性，初步揭示了其构效关系。新发现57个活性化合物、特别是发现化合物44、56、59、66、75、78、88、91、92、93、95、98、104等13个具有较强的活性，值得进一步深入研究。选择活性化合物44进行了抗乙肝病毒作用机理研究，结果表明其对HBV EN-I (enhancer I)、EN-II (enhancer II)、核心蛋白前基因组 (core/pregenomic)、X和preS1启动子有明显的增强作用；急性和亚急性毒性试验表明其毒性较低。该研究为寻找和发现新型作用机理的抗乙肝病毒先导化合物提供了重要的化学和药理学基础。 在我们进行抗乙型肝炎病毒活性化合物的筛选中，首次发现2(1H)-喹啉酮化合物2对HBsAg（IC50 = 70.2 μM，SI = 5.5）和HBeAg（IC50 = 340.5 μM，SI = 1.1）有一定的抑制作用。为了进一步优化其结构获得高效低毒活性化合物，通过N-1、C-2、C-3位对其进行修饰，合成了41个衍生物。新发现10个化合物能够明显抑制HBsAg和HBeAg，其中化合物41对HBsAg和HBeAg表现出较好的抑制初步构效关系表明：（1）N-1位烷基化能够提高化合物对HBsAg和HBeAg的抑制作用，但同时也增强了化合物的细胞毒性；（2）N-1位烷基化时，空间位阻较大的烷基化基团能够降低化合物对细胞的毒性，但同时降低了对HBsAg和HBeAg的抑制活性；（3）C-2位羰基与C-3羟乙基环化，对HBeAg无抑制作用；（4）C-3位羟乙基酯化衍生物能增加对HBsAg和HBeAg抑制作用。通过对化合物2的上述结构修饰和初步构效关系分析，发现3位羟乙基酯化衍生物41能够有效提高对HBsAg和HBeAg的抑制活性，由于该化合物毒性较大（CC50 = 228.4 μM），继续合成了14个喹啉酮衍生物。发现12个化合物对HBsAg和HBeAg表现出较强的抑制活性，5个化合物对HBV DNA有一定的抑制作用，其中化合物44的活性最好。对化合物44进行机理研究，研究结果表明：其对HBV EN-I (enhancer I) 增强12倍、EN-II (enhancer II) 增强14倍、core/pregenomic、X和preS1 promoters增强4倍的作用。研究了剂量在2000 mg/kg/day下对小鼠灌胃的急性和在1000 mg/kg/day亚急性毒性试验，表明该化合物毒性较低。构效关系表明：（1）苯环3位取代的桂皮酸酯化，特别是3位甲氧基取代能明显增强对HBsAg和HBV DNA的抑制作用，并保持对HBeAg的抑制作用，降低其对细胞的毒性；（2）亚甲基链的长度对HBsAg和HBeAg的抑制活性没有显著影响；2个亚甲基长度对抑制HBV DNA的复制是有利的。以4-苯基-6-氯-喹啉酮为原料设计合成了24个4-苯基-6-氯-喹啉衍生物，发现了10个化合物对HBV DNA有较好的抑制作用，其IC50在4.4–10.8 μM之间，其中化合物66、75、78活性最好。构效关系表明：（1）C-2位取代的喹啉衍生物，抗HBV活性主要取决于取代基团的大小和特征；（2）TBDPS的取代能够降低化合物的细胞毒性；（3）对于C-2位N-取代、C-3位羟乙基TBDPS取代，衍生物能够增强对HBV DNA的抑制作用，但降低了对HBsAg和HBeAg的活性，而C-2位O-取代、C-3位羟乙基TBDPS取代，对抗HBV活性是不利的。我们首次发现四环三萜葫芦烷型雪胆甲素（83）对HBV DNA有一定的抑制作用 (IC50 = 11.4 μM, SI = 5.8)，对其结构上的C-2、C-3、C-16位羟基、5(6) 位双键和C-25位进行结构修饰，合成了26个衍生物。发现5个衍生物对HBsAg和HBeAg均有一定的抑制活性；15个化合物对HBV DNA的复制有较好的抑制作用。初步构效关系如下：（1）C-2, 3, 16位的羟基酯化，能够明显降低其对细胞毒性；C-25位乙酰基对抗HBV活性是有利的；（2）5(6) 的环氧化能够显著降低化合物对细胞的毒性；5(6) 位双键环氧开环的衍生物104对HBsAg、HBeAg和HBV DNA都有较好的抑制活性。最后，对2(1H)-喹啉酮和4(1H)-喹啉酮化合物的合成方法，生物活性如抗精神失常、抗肿瘤、抗菌等活性进行了文献综述。 |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2013-10-24 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.kib.ac.cn/handle/151853/16905]  |
| 专题 | 昆明植物研究所_昆明植物所硕博研究生毕业学位论文 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 郭锐华. 抗乙肝病毒活性化合物喹啉酮，喹啉及雪胆甲素衍生物合成与构效关系 [D]. 中国科学院研究生院. 2011. |
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