肿瘤转移是大多数癌症患者死亡的重要原因，肿瘤微环境在转移中扮演重要角色。原位肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞，巨噬细胞，成纤维细胞以及血管内皮细胞等与肿瘤的生长和转移相关，而远端器官的血管内皮细胞对肿瘤细胞的粘附能力，决定了循环肿瘤细胞是否转移并定居至远端器官。我们在MMTV-Neu乳腺癌自发小鼠模型和尾静脉注射肿瘤细胞肺转移小鼠模型中发现，敲除E3泛素连接酶Hectd3基因能显著降低肿瘤的肺转移。用PyMT-GFP肿瘤细胞尾静脉注射短时间（20 h）取肺观察发现，Hectd3 KO小鼠肺部粘附的肿瘤细胞数量明显降低。小鼠肺部血管内皮细胞（mEC）对肿瘤细胞的粘附是肿瘤细胞进入肺实质组织的一个先决条件，而内皮细胞中粘附分子的上调能促进这种粘附作用。用炎症因子LPS和TNFα刺激分离的原代小鼠肺部血管内皮细胞发现，Hectd3 KO能降低粘附分子VCAM-1，ICAM-1和E-selectin的表达水平。在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中，敲低HECTD3能抑制炎症因子LPS，TNFα和IL-1β对粘附分子VCAM-1，ICAM-1和E-selectin的诱导表达，并且降低HUVEC细胞对多种人肿瘤细胞，如HCC1937，MDA-MB231，MDA-MB468和Jurkat，的体外粘附能力。进一步研究发现， HECTD3能与IKK复合物中的激酶IKKα相互作用并泛素化稳定IKKα蛋白水平，促进经典NF-κB信号通路活化；另一方面，HECTD3促进IKKα入核，入核的IKKα修饰靶基因启动子处Histone3 Ser10的磷酸化，促进NF-κB对粘附分子的转录调控。总而言之，在内皮细胞中，HECTD3与NF-κB信号通路关键分子IKKα相互作用，可以通过非降解型泛素化修饰增加其稳定性和核定位，从而诱导下游粘附分子表达，增强肿瘤细胞的远端器官转移。Hectd3 KO小鼠生长发育及生殖能力均无明显异常，这可能提示抑制HECTD3没有明显的毒副作用。IKKα的抑制剂在小鼠模型明显抑制肿瘤转移。筛选针对HECTD3的特异性小分子抑制剂，可能成为一种防治肿瘤转移的新策略。 TRAF3的K63链多聚泛素化修饰对于TBK1参与的Ⅰ型干扰素诱导起关键作用，多种模式识别受体信号通路都能促进TRAF3的K63链多聚泛素化，激活TBK1。然而，TRAF3本身作为一个E3泛素连接酶能发生自我泛素化修饰，但TRAF3的K63链泛素化修饰形式是其自身泛素化的结果还是由其他E3介导仍待进一步研究。我们发现，E3泛素连接酶Hectd3的基因敲除小鼠通过限制细菌体内播散强烈地抵抗胞内菌，如弗兰西斯菌（F. novicida）分枝杆菌（Mycobacterium）和李斯特菌（Listeria），的感染。体内外实验均证明，在细菌感染过程中，HECTD3缺失会破坏宿主细胞Ⅰ型干扰素通路的响应。HECTD3能介导TRAF3 138位赖氨酸的K63链类型的泛素化修饰，促进TRAF3-TBK1复合物的形成，继而促进Ⅰ型干扰素的产生。我们的研究为TRAF3的功能调节提供了新的机制，也为抗击胞内菌感染和炎症疾病提供了新的潜在治疗靶标。