抑制作用α抗肿瘤化合物的缺氧诱导因子HIF-1

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	抑制作用α抗肿瘤化合物的缺氧诱导因子HIF-1
	缪泽鸿; 代梅; 于冰; 李美红; 丁健
	2008-09-19
关键词	缺氧诱导因子HIF-1α 抗肿瘤药物新生血管生成 MFTZ-1 PAB
页码	1
英文摘要	缺氧诱导因子HIF-1α在肿瘤对缺氧进行适应性调节中发挥关键作用,是当前研究的热点抗肿瘤新靶标。近年来制药公司和研究机构在寻找HIF-1α特异性抑制剂方面作出了巨大努力,虽然尚未成功,但发现一批具有其它机制的抗肿瘤化合物显示出HIF-1α抑制作用。这些化合物中的一部分抑制HIF-1α的作用与其本身的抗肿瘤机制直接相关,例如酪氨酸激酶抑制剂Herceptin、ZD1839、Glivec,MEK抑制剂PD98059,PI3K抑制剂LY294002, PKC抑制剂calphostin C,MAPK抑制剂PD98059和U0126以及m-TOR抑制剂rapamycin等均可通过抑制相关的信号转导通路,调控HIF-1α的转录、翻译或降解过程,导致细胞内HIF-1α水平降低;另一部分化合物抑制HIF- 1α的作用则与其初始发现的抗肿瘤靶标无关或关系不明,例如拓扑异构酶Ⅰ抑制剂topotecan,微管抑制剂2ME2,鸟苷酸环化酶激活剂YC-1,HSP90抑制剂Geldanamycin;还有一种化合物PX478抑制HIF-1α但作用机制未明。这些抗肿瘤化合物的HIF-1α抑制作用的意义如何尚未阐明。本实验室研究发现新型拓扑异构酶Ⅱ(Top2)抑制剂MFTZ-1在明显低于其Top2抑制浓度时,即可对包括缺氧、常氧、生长因子诱导等复杂条件下的HIF-1α产生显著的抑制作用;并通过抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的生成和分泌,抑制新生血管生成;而且这些作用均独立于其Top2抑制作用。这一结果为使用非细胞毒性剂量的细胞毒类药物控制肿瘤的发展提供了实验依据,扩大了这些药物潜在的使用范围,并可能减轻其对正常组织的毒性。另一方面,使用新微管抑制剂PAB的研究发现其通过加速蛋白酶体对HIF-1α的降解、减少HIF-1α蓄积的作用,可能与PAB激活转录因子c-Jun有关,最终表现为突出的抗新生血管生成作用;深入研究显示,c-Jun通过与HIF-1a直接相互作用,稳定HIF-1a,这一结果为HIF-1a活性抑制研究提供了新的思路,并首次阐明了转录因子c-Jun具有非转录功能。因此,研究抗肿瘤化合物对HIF-1α的作用,将可能具有重要的治疗学意义,并为新类型药物的研发提供实验支持。
会议录	第五届中国肿瘤学术大会暨第七届海峡两岸肿瘤学术会议、国际肿瘤细胞与基因治疗学会会议、第二届中日肿瘤介入治疗学术会议论文集
文献子类	Article
语种	中文
内容类型	会议论文
源URL	[http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267426]
专题	药理学第一研究室
作者单位	中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国.
推荐引用方式 GB/T 7714	缪泽鸿,代梅,于冰,等. 抑制作用α抗肿瘤化合物的缺氧诱导因子HIF-1[C]. 见:.