| 题名 | 线粒体F1Fo ATP酶抑制因子调节非小细胞肺癌辐射敏感性的机制研究 |
| 作者 | 王玉佩 |
| 答辩日期 | 2019-06-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所) |
| 授予地点 | 中国科学院大学 |
| 导师 | 张红 |
| 英文摘要 | 肺癌是全球范围内高发的癌症类型,由肺癌导致的死亡病例已成为癌症死亡的主要原因。近年肺癌的发病在发展中国家越来越普遍,女性肺癌患者的数目显著提升,男性中肺癌仍然是发病率最高的癌症。根据组织与临床学特征,肺癌可分为两大类:小细胞肺癌与非小细胞肺癌,非小细胞肺癌占所有肺癌的75%以上。放射治疗是目前公认的治疗恶性肿瘤的有效方法,局部晚期肺癌患者非常适合接受放射治疗,然而,长期生存率仍然很低,患者5年生存率约为5-25%。随着基础研究的不断深入,放疗技术的日益进步,越来越多的方法被用于提高放射治疗的效果,其中药物联合放射治疗实现了放射协同效应,可通过抑制辐射损伤修复、抑制增殖、增加凋亡和加强氧化等多种机制使肿瘤细胞对射线更加敏感。F1Fo ATP酶在正常生理下利用线粒体跨膜电势催化ATP合成,在特殊的条件下(缺氧或缺血),可发挥ATP水解酶的作用,同时恢复线粒体膜电势。小分子BTB06584(BTB)与内源性的ATP酶抑制因子1(IF1)都是选择性抑制F1Fo ATP酶水解ATP,而不影响F1Fo ATP酶合成ATP的抑制剂。本论文主要研究了这两种抑制剂对辐射敏感性的影响及机制。首先在模式动物斑马鱼中进行预实验,检测了BTB的药物毒性,证明了F1FoATP酶具有辐射响应,辐射后BTB具有提高胚胎ATP含量的作用。然后,在非小细胞肺癌A549细胞中确定了BTB提高辐射敏感性的效果及机制。最后,研究了IF1对A549辐射敏感性的调节机制。本文的研究发现:(1)在正常的生理条件下,斑马鱼胚胎的F1Fo ATP酶同时具有ATP合成酶与水解酶的活性。三种不同类型的电离辐射(碳离子束、质子束、X射线)可诱导斑马鱼胚胎产生剂量依赖性的胚胎死亡与畸形,在非致死剂量的射线照射后,线粒体呼吸链上的多个复合物表达无显著性改变,ATP水平降低,呼吸链复合物Ⅴ(F1Fo ATP酶)表达升高。BTB胚胎毒性小,可提高辐射后胚胎的ATP水平,寡霉素对辐射后胚胎的ATP水平无显著影响,表明了电离辐射可诱导F1Fo ATP酶水解活性。(2)非小细胞肺癌同时具有有氧糖酵解与氧化磷酸化两种产能途径,电离辐射后,F1Fo ATP酶的表达升高,水解ATP的能力增强,线粒体膜电势水平表现出先降低后恢复的趋势。BTB联合辐射处理后,线粒体膜电势在检测时间段内保持低水平,细胞增殖速率降低,同时激活线粒体依赖的细胞凋亡通路,显著地提高辐射诱导的细胞凋亡水平,提高辐射敏感性。(3)IF1同样响应电离辐射的刺激,蛋白表达水平随辐射剂量的升高而升高。在时间尺度上,辐射后IF1表达具有先逐渐升高后降低的动态变化规律,是造成辐照后膜电势先降低后恢复的原因。研究发现IF1的高表达造成线粒体去极化,激活了PINK1-Parkin途径的线粒体自噬,从而形成清除受损线粒体、保留健康线粒体的筛选机制,避免细胞走向线粒体依赖的细胞凋亡,随后IF1的表达降低,保证了F1FoATP酶发挥正常的生理功能。本文证实了在斑马鱼胚胎与肿瘤细胞两种能量代谢体系中,电离辐射均可以诱导F1FoATP酶的水解功能。在斑马鱼胚胎中BTB提高了辐射后的ATP水平,具有辐射保护作用。在肿瘤细胞中,BTB处理与IF1蛋白敲低处理两种方式都具有增强辐射敏感性的作用,前者通过膜电势的持续降低诱导细胞凋亡,后者通过抑制了线粒体自噬,破坏了线粒体质量控制机制。因此靶向F1FoATP酶的水解功能是辐射增敏的潜在途径,对提高放射治疗的有效性具有积极的意义。 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 116 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://119.78.100.186/handle/113462/134956]  |
| 专题 | 近代物理研究所_加速器总体室 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 王玉佩. 线粒体F1Fo ATP酶抑制因子调节非小细胞肺癌辐射敏感性的机制研究[D]. 中国科学院大学. 中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所). 2019. |
| 个性服务 |
| 查看访问统计 |
| 相关权益政策 |
| 暂无数据 |
| 收藏/分享 |
除非特别说明，本系统中所有内容都受版权保护，并保留所有权利。
修改评论