| 题名 | 紫杉烷化合物耐药及药物相互作用特性研究 |
| 作者 | 董佩佩 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2011-05-26 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 导师 | 杨凌 |
| 学位专业 | 生物化工 |
| 中文摘要 | 上市紫杉烷类抗癌药紫杉醇和多西紫杉醇具有广谱高效抗癌活性，但其治疗窗窄， ADME 性质不良，是导致毒副作用乃至化疗失败的主要原因。本论文以紫杉烷多药耐药和 药物相互作用为研究对象，采用计算模拟和实验相结合的方法，开展紫杉烷耐药和药物相 互作用特性的研究。 采用基于配体的QSAR 方法构建了紫杉烷抗MDR 活性的预测模型，利用电拓扑状态 描述符来表征分子结构，BPNN 来模拟描述符与活性之间的非线性关系。该模型可实现紫 杉烷抗MDR 活性的快速预测和筛选。 选择结构相似但保留行为差异显著的异构体构建QSRR 模型，利用蒙特卡洛变量选择 和ANN 相结合的方法实现了通过保留时间区分代谢产物异构体，并根据选择的描述符探 讨了保留机理。 以靶向型抗癌药erlotinib 为模式药物，系统的考查了其与紫杉烷联用的安全性。发现 erlotinib 对CYP3A 存在底物依赖性的作用，CYP3A 的多位点是可能的原因；而其对CYP3A 时间依赖性的抑制是底物非依赖的，并且有可能导致与多西紫杉醇联用DDI。 本研究针对导致紫杉烷药物化疗失败的的关键ADME 性质，建立了紫杉烷类抗MDR 活性筛选模型和代谢位点快速识别模型，并考查了紫杉烷与erlotinib 联合用药的安全性。本 研究有助于开发抗多药耐药的紫杉烷新药，并且为紫杉烷临床联合用药安全性提供指导。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 物理化学 |
| 公开日期 | 2012-07-09 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://159.226.238.44/handle/321008/116521]  |
| 专题 | 大连化学物理研究所_中国科学院大连化学物理研究所 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 董佩佩. 紫杉烷化合物耐药及药物相互作用特性研究[D]. 中国科学院研究生院. 2011. |
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