| 题名 | 18F标记的血管活性肠肽PET显像剂的研究 |
| 作者 | 程登峰 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2007-05-18 |
| 授予单位 | 中国科学院上海应用物理研究所 |
| 授予地点 | 上海应用物理研究所 |
| 导师 | 尹端沚 |
| 关键词 | 血管活性肠肽（VIP） N-琥珀酰亚胺4-[18F]氟苯甲酸酯（[18F]SFB） N-琥珀酰亚胺4-[18F]氟甲基苯甲酸酯（[18F]SFMB） 18F PET显像剂 micro-PET |
| 其他题名 | study on 18F labeled vasoactive intestinal peptide as PET imaging agent |
| 中文摘要 | 本论文主要探讨18F标记血管活性肠肽（VIP）类似物作为VIP受体PET显像剂的潜力。由于肿瘤相对于正常组织对糖酵解有着更高的需求，18F标记的脱氧葡萄糖（[18F]FDG）被广泛用作PET分子探针进行肿瘤诊断。然而，肿瘤的[18F]FDG吸收被认为是非特异性的。感染、炎症、肉芽肿疾病以及许多生理学和病理学环境也表现出对[18F]FDG的增加吸收。近年来，较小的放射性标记的、通过合成所得的受体结合肽由于具有优良的药代动力学特性，已经显示出了诊断和治疗应用的潜力。放射性标记VIP是其中一种有潜力的、具有广泛生物学活性的多肽。许多肿瘤及VIP相关疾病表达大量的VIP受体，因此，放射性标记VIP有作为VIP受体显像剂的潜力。然而，直接标记VIP用于临床使用受到限制，主要是由于VIP在体内被蛋白酶快速降解，引起极短的体内生物半衰期。因此，放射性标记VIP成功用来进行VIP受体显像之前，必须进行结构修饰。为了得到一种高体内稳定性以及高受体结合力的VIP类似物作为PET显像剂，本文探讨了18F标记[R8, 15, 21, L17]-VIP(H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Arg-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Arg-Gln-Leu-Ala-Val-Lys-Arg-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2)的应用潜力。 首先，我们设计出一种新的[R8, 15, 21, L17]-VIP类似物，通过体内稳定性以及受体结合力的比较，该类似物显示出较内源性VIP更大的潜力。 其次，既然[R8, 15, 21, L17]-VIP结构中Lys20存在一个游离的ε-NH2，选用酰基化方法进行18F标记是一个好的选择。为了得到一种合适的18F标记方法，本文比较了两种标记前体[18F]SFB和[18F]SFMB与多肽的连接。通过三步放射性合成，[18F]SFB在40min以内可得到70％的衰变校正放化产率，放射化学纯度高达99％。然而[18F]SFMB可以在20min以内仅通过一步放射性合成得到61.6%的衰变校正放化产率，放射化学纯度达到99％。然后，分别以[18F]SFB和[18F]SFMB作为标记中间体，得到两种18F标记的VIP类似物，其一，N-4-[18F]氟苯甲酰-[R8,15,21, L17]-VIP ([18F]FB-[R8,15,21, L17]-VIP) 在100min以内可达到33.6%±3%的放化产率（衰变校正，n=5），具有255GBq/µmol的比活度，另外，N-4-[18F](氟甲基)-苯甲酰基-[R8,15,21,L17]-VIP ([18F]FMB-[R8,15,21, L17]-VIP) 在60min以内可达到34.85%±5%的 放化产率（衰变校正，n=5），具有180 GBq/µmol的比活度。尽管两种方法标记得到的VIP类似物都具有较高的放化产率，放射化学纯度以及比活度，但是[18F]FB-[R8,15,21, L17]-VIP显示出更好的体内脱氟稳定性。因此，我们对[18F]FB-[R8,15,21, L17]-VIP进行进一步的评价，[18F]FB-[R8,15,21, L17]-VIP显示出足够的体内外稳定性。在C26结肠癌荷瘤小鼠体内进行了生物分布实验，[18F]FB-[R8,15,21, L17]-VIP从非靶组织快速清除，在肿瘤部位特异性吸收，使得注射后60min，可得较高的肿瘤对肌肉放射性摄取比（T/M＝3.55）以及肿瘤对血液放射性摄取比（T/B＝2.37），该结果和micro-PET实验的结果（T/M＝3.03）有着较好的符合。并且通过阻断与未阻断实验，体内分布、整体放射自显影以及micro-PET中均发现存在明显的区别。这些结果表明该示踪剂是受体特异性的，然而，当前它可能还不适合作为结肠癌PET显像剂，因为肾脏的高放射性浓集产生较高的腹部本底，会影响显像的分辨率。不容置疑的是，高的受体特异性使得[18F]FB-[R8,15,21, L17]-VIP 仍然拥有作为其他VIP受体表达肿瘤及相关疾病诊断应用的潜力。 |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2012-04-11 |
| 页码 | 117 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.sinap.ac.cn/handle/331007/7199]  |
| 专题 | 上海应用物理研究所_中科院上海应用物理研究所2004-2010年 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 程登峰. 18F标记的血管活性肠肽PET显像剂的研究[D]. 上海应用物理研究所. 中国科学院上海应用物理研究所. 2007. |
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