题名 | 烷基有机磷阻燃剂在鱼类体内代谢转化过程的研究 |
作者 | 侯瑞
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答辩日期 | 2018-06
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文献子类 | 博士
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授予单位 | 中国科学院生态环境研究中心
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授予地点 | 北京
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导师 | 王子健
; 许宜平
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关键词 | 有机磷阻燃剂(opfrs),代谢过程,磷酸二酯(daps),基于生理的 毒代动力学模型(pbtk),体外代谢,细胞色素 P450(cyp)酶
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学位名称 | 理学博士
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其他题名 | Study on metabolic process of alkyl organophosphorus flame retardants in fish
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学位专业 | 环境科学
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英文摘要 | 随着多溴联苯醚的禁用,有机磷阻燃剂(OPFRs)在生活中被广泛用作阻燃剂,通常在各个环境基质中都有大量检出,成为一种新型有机污染物。众多研究表明,各类 OPFRs均具有生殖发育毒性、神经毒性、内分泌干扰效应和致癌性,其环境危害逐渐受到人们关注。 OPFRs在生物体内的积累和代谢过程,是研究其毒性机制和评价其生态风险的基础,但是这方面的研究工作仍旧比较缺乏,尤其是对于烷基有机磷阻燃剂( Alkyl-OPFRs)。基于此,本研究以稀有鮈鲫作为模式生物,通过体外代谢实验和活体暴露研究相结合的方法,研究了典型 Alkyl-OPFRs在稀有鮈鲫体内的代谢路径,分析了体外肝微粒体的代谢动力学过程及酶促作用机制,建立了Alkyl-OPFRs在稀有鮈鲫体内的代谢动力学模型,解释了主要的代谢产物的体内组织分布和消除过程;本研究进而调查了北京市河流中主要淡水鱼体内的OPFRs和磷酸二酯代谢产物(DAPs)的分布情况。研究成果包含以下几个方面:
(1)对样品前处理后,利用 UPLC-QTOF-MS对三种Alkyl-OPFRs在稀有鮈鲫肝脏中的代谢产物进行初步定性,筛选出了的主要代谢产物;包括 DAPs、羟基化产物( OH-OPFRs)和葡萄糖醛苷结合产物。本研究推断了其在鱼体内的主要代谢路径,即主要通过脱烷基化和羟基化进行I相代谢,并由葡萄糖醛苷结合进行II相代谢。
(2)Alkyl-OPFRs在鱼肝微粒体可被迅速代谢,其代谢符合 Michaelis-Menten模型,其中TBOEP和TNBP的清除速率(CLint)分别为 3.9和 3.1μl/min/mg protein;但其无法被肠道微粒体代谢,说明肝脏是鱼体内代谢 Alkyl-OPFRs的主要器官。在鱼肝微粒体测定中,定量发现磷酸双(2-丁氧基乙基)羟乙基酯(BBOEHEP)和双(2-丁氧基乙基)3-羟基-2-丁氧基乙基磷酸酯(3-OH-TBOEP)是 TBOEP的最主要代谢产物,而3-羟基丁基磷酸酯(3-OH-TNBP)是 TNBP的主要代谢产物。通过 CYP酶抑制实验,证实CYP3A4是催化鱼肝微粒体中 TBOEP和 TNBP脱烷基和羟基化代谢过程的重要 CYP亚酶。
(3)通过活体暴露研究,发现 TBOEP和 TNBP主要分布在稀有鮈鲫的肝脏和肾脏组织中。本研究建立了两种化合物的基于生理的毒代动力学(PBTK)模型,描述了其体内代谢转化过程,其中肾脏具有最高的富集和分配系数。肝脏、肠道和肾脏是代谢产物主要分布的组织,BBOEP和 DNBP分别是 TBOEP和TNBP在体内各组织富集最多的代谢产物。虽然BBOEHEP是体外代谢最主要的代谢物,但其在体内为代谢中间产物,其在体内富集比BBOEP和3-OH-TBOEP低。通过计算代谢产物母体稳定因子(MPCF),发现与母体化合物相比主要代谢产物的富集能力有限。
(4)本研究调查了8种OPFRs及其4种DAPs代谢产物在中国北京周边地区不同摄食习性的三种淡水鱼类(麦穗鱼、鲫鱼和泥鳅)中的分布。研究发现,野生淡水鱼积累了相对较高的OPFRs(264.7-1973ng/g lw),其中TNBP、TCEP、TCIPP和TEHP是主要富集的 OPFRs。而 DAPs在野生淡水鱼体内也有较高的富集,富集量为其母体化合物的0.10-1.12倍。与实验室研究相似,调查发现肝脏是野生淡水鱼类体内 OPFRs和 DAPs中生物积累最多的组织。这项研究强调了 DAPs作为OPFRs暴露的代谢产物的重要性,需要进一步的研究来验证这些代谢产物的毒性机制及其生态风险。 |
语种 | 中文
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页码 | 134
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内容类型 | 学位论文
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源URL | [http://ir.rcees.ac.cn/handle/311016/41459] |
专题 | 生态环境研究中心_环境水质学国家重点实验室
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推荐引用方式 GB/T 7714 |
侯瑞. 烷基有机磷阻燃剂在鱼类体内代谢转化过程的研究[D]. 北京. 中国科学院生态环境研究中心. 2018.
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