| 题名 | 基于偕二溴烯烃偶联反应的异吲哚啉酮合成研究及CENP-E和IDO1抑制剂的设计与合成 |
| 作者 | 唐飞 |
| 答辩日期 | 2016-04-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 张健存 |
| 关键词 | 偕二溴烯烃 异吲哚啉酮 微管马达驱动蛋白 CENP-E IDO1 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 其他题名 | Syntheses of indolizinones from an intramolecular one-pot process of gem-dibromoolefins and design of CENP-E and IDO1 inhibitors |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 英文摘要 | 在过去的几十年里，偕二溴烯烃作为一个双齿亲电试剂，一直是合成许多杂环结构的关键中间体。偕二溴烯烃作为关键官能团在催化剂的作用下，通过分子内或分子间的串联反应，碳卤键将同时转变成为两个新的化学键。许多过渡金属催化有机反应在偕二溴烯烃的偶联上都有很广泛的应用，比如Heck反应、Ullmann反应、Sonogashira反应、Suzuki反应和Buchwald反应等。基于偕二溴烯烃的偶联反应发展了许多多元芳杂环的合成方法。我们课题组在此基础上发展了一条基于偕二溴烯烃偶联反应的合成异吲哚啉酮的新方法。我们运用“一锅法”将分子内的Buchwald-Hartwig偶联和芳环的C-H活化结合起来，合成了一系列结构新颖的异吲哚啉酮类化合物。该方法操作简便、条件较温和、且有良好的收率。在底物的拓展中，应用此方法能够活化包括电子云密度低的吡啶环和电子云密度较高的苯环等一系列芳环的C-H键，具有良好的适应性。合成得到的异吲哚啉酮类化合物结构新颖，对其生物活性的研究还具有很大的探索空间。目前，癌症已经成为了威胁人类健康的主要疾病。随着癌症病人数量的急剧增加，科学家们更是投入了极大的精力去研发新型的抗癌药物。CENP-E和IDO1就是近几年来发现的新型抗癌靶点。着丝粒结合蛋白E（CENP-E）是一种微管马达驱动蛋白，它起着连接纺锤体微管和染色体的作用。在它的牵引作用下，姐妹染色单体整齐排列在细胞中部，细胞顺利通过纺锤体组装检验点从分裂中期进入分裂后期。如果用小分子抑制剂抑制住CENP-E的活性，细胞将不能通过检验点而停留在分裂中期最终导致细胞凋亡。我们课题组通过细胞表型筛选法对化合物库进行筛选最终获得了一个对CENP-E有特异性抑制作用的小分子syntelin。在体外的活性实验中，syntelin的IC50值达到160 nM。随后我们对syntelin结构进行了三个方面的修饰和改造，获得了几十个化合物。在细胞表型的活性实验中，一些小分子表现出了比syntelin更好的活性。另外，癌症的免疫治疗最近成为了热点，其中吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1）由于与癌症的免疫治疗相关而成了许多科学家研究的对象。研究表明，IDO1能够使体内的色氨酸按照犬尿氨酸途径代谢，从而导致了肿瘤细胞的免疫逃逸。而IDO1抑制剂能够升高体内色氨酸水平，从而促使T细胞的增殖，以此来达到免疫调控的作用。我们课题组从辅酶Q10的结构出发，保留其醌的母核结构并在其6位上引入一条侧链。我们一共合成了五类化合物，其中一些表现出了良好的活性，目前活性最好的化合物的IC50为1.46 μM。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 页码 | 188 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1108]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 唐飞. 基于偕二溴烯烃偶联反应的异吲哚啉酮合成研究及CENP-E和IDO1抑制剂的设计与合成[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2016. |
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