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题名	疟原虫感染对接受抗病毒治疗的SIV阳性恒河猴病毒储存库影响的实验研究
作者	詹晓勇
答辩日期	2014-12-02
文献子类	博士
授予单位	中国科学院研究生院
授予地点	广州生物院
导师	陈小平
关键词	艾滋病 疟疾 恒河猴模型 共感染 病毒储存库
学位名称	博士
其他题名	The impact of Plasmodium cynanolgi infection on the viral reservoir of SIV-infected rhesus monkeys receiving antiretroviral therapy
学位专业	生物化学与分子生物学
英文摘要	艾滋病和疟疾的最主要的流行区都在热带非洲。由于流行地区上的一致性，导致 HIV 和疟疾双重感染的现象非常普遍。目前主流观点认为疟疾感染导致了HIV感染者血浆病毒载量上升，加速了HIV感染者病程。这些研究都是基于HIV感染者未接受ART治疗，但是由于联合国新千年计划的实施，越来越多疟疾流行区的-HIV感染者将会接受ART治疗。因此，接受ART治疗的HIV患者感染疟疾的情况会越来越多。但是，在ART干预下疟疾感染对HIV患者的影响可能有别于未接受ART治疗的患者。目前一些研究说明，疟原虫感染过程中，在疟原虫相关的一些成分或代谢物的作用下将导致机体免疫细胞产生一些细胞因子，如疟原虫的成分疟色素（HZ），糖基磷脂酰肌醇(GPI), 抗原7（Ag7）可以刺激外周血单个核细胞（PBMCs）分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α），恶性疟原虫抗原还可以上调白介素6（IL-6）的表达，上述的这些细胞因子包括TNF-α，IL-6尽管在疟疾-HIV共感染过程中，为HIV复制提供了良好的环境，但是它们另一方面都是公认的具有体外激活潜伏感染细胞，减小病毒储存库的作用。另外也有文献报道证明，疟原虫抗原可以诱导HIV病毒的转录，疟疾感染可通过依赖CD4+T细胞的免疫激活诱导HIV在人源化小鼠中的表达。所有的这些结果都提示在ART治疗的前提下，疟原虫感染可能有助于HIV病毒储存库的清除。 本研究中，我们应用SIVmac251和疟疾共感染中国恒河猴模型，模拟HIV和疟疾共感染人，研究在ART干预的条件下，疟疾感染对HIV感染的影响尤其是病毒储存库的影响。在SIV感染达到平台期（15周）时，猴已进行抗病毒治疗34周，其病毒载量降低至检测下限左右，即活跃复制的病毒已基本消除，通过静脉接种方式感染食蟹猴疟原虫（一种良性的感染恒河猴的疟原虫）。在疟疾时期，抗病毒治疗一直持续。我们重点研究了疟原虫感染期间，猴免疫学指标的变化，了解在ART的干预下，疟疾感染对SIV感染猴免疫学指标的改变。以阐述那些共感染人群里，接收ART治疗对HIV感染者免疫学指标的影响尤其是那些与病程密切相关的免疫学指标的影响。我们重点研究了疟疾感染猴外周血病毒储存库的大小。结果表明在ART干预的情况下，疟疾感染没有显著导致与SIV病程有关的免疫学指标的改变，但是疟原虫感染降低了猴SIV病毒储存库的库容，并且在抗病毒治疗条件下，停止疟原虫感染没有导致病毒储存库库容的反弹。进一步的研究表明疟疾感染期间，猴病毒储存库库容的降低可能与疟原虫感染诱导记忆T细胞的活化和凋亡，以及前病毒的激活有关。此外，疟疾感染导致的病毒储存库降低可能也与其诱导的潜伏感染细胞中NF-Kappa B(NF-κB)信号路径的活化以及组蛋白乙酰化水平增高有关。体外细胞实验进一步证明，疟原虫本身成分裂解产物导致了HIV潜伏感染模型细胞J-Lat细胞组蛋白乙酰化水平增高，并且促进了“前病毒”的转录。此外，疟原虫本身成分，裂解产物也导致了恒河猴来源的静息CD4+ T细胞组蛋白乙酰化水平增加以及PBMCs 中整合SIV LTR区域组蛋白乙酰化水平增加；疟原虫裂解产物还能够诱导恒河猴PBMCs来源的记忆CD4+T细胞的激活和凋亡，以及前病毒的表达。这些结果首次阐述了在ART干预的情况下，疟疾感染对SIV阳性恒河猴免疫学指标的影响， 特别是病毒储存库的影响，并且用恒河猴体内实验以及用在潜伏感染模型细胞及猴外周血细胞上的体外实验初步阐述了其可能的机理，为HIV病毒储存库的清除提供新的思路。
语种	中文
学科主题	生物化学与分子生物学
页码	86
内容类型	学位论文
源URL	[http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1047]
专题	中国科学院广州生物医药与健康研究院
作者单位	中国科学院广州生物医药与健康研究院
推荐引用方式 GB/T 7714	詹晓勇. 疟原虫感染对接受抗病毒治疗的SIV阳性恒河猴病毒储存库影响的实验研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2014.

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