| 题名 | 新型DPP-IV抑制剂Alogliptin类似物的药代动力学研究及Alogliptin在人血浆中定量检测方法的建立 |
| 作者 | 彭丽 |
| 答辩日期 | 2011-05-16 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 胡文辉 |
| 关键词 | DPP-IV抑制剂 药代动力学 代谢稳定性 药物相互作用 蛋白结合率 |
| 学位名称 | 硕士 |
| 其他题名 | Pharmacokinetic studies of novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors Alogliptin analog and Establishment of a method for quantitative determination of Alogliptin in human plasma |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 英文摘要 | 本组研究人员合成了以噻吩嘧啶为骨架的高活性新型二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂（编号5a-e），该5a-e的分子结构是基于改造抗2型糖尿病新药Alogliptin的结构所得。本文对新型DPP-IV抑制剂作了包括以下5个方面的药物代谢动力学研究： ⑴.5d是化合物5a-e中体外活性最高且与阳性对照物Alogliptin在ICR小鼠体内的药效相当的候选物，因此选取5d并研究其在SD大鼠体内的药代动力学行为，测得5d的生物利用度为23.7%，半衰期为3.9h。 ⑵.基于5d生物利用度较低是因为5d存在较强的肝首过消除效应的假设，系统性地对5a-e在体外人肝微粒体（HLM）及鼠肝微粒体(RLM)中的代谢稳定性进行评价。试验结果与假设吻合: 5a-e在RLM中代谢过快，其半衰期均小于20min。 ⑶.利用LC-UV分析方法初步确定5d中的噻吩环为易代谢位点，因此采取将噻吩环替换为吡咯环的结构优化策略，得到代号为6的化合物。试验结果显示，在RLM中5d的半衰期仅为8.93min，而6在RLM中的半衰期为70.71min，显著得到提高，同时6仍保持非常高的体外活性。 ⑷.进一步比较6和具有噻吩嘧啶结构的5b-e对8种主要P450药物代谢酶的抑制情况，也表明6存在药物相互作用的潜在风险比5b-e显著降低。 ⑸.同时，本文还建立和确证了一种灵敏快速的LC-MS/MS方法来测定Alogliptin在人血浆中的浓度，并将该方法用于测定Alogliptin的人血浆蛋白结合率（PPB），测得Alogliptin的PPB为20%~34%。 因此通过本文的研究可知，得到的化合物6具有优良的代谢稳定性、高生物活性以及极低的P450抑制作用，从而化合物6可以作为继续优化、设计更好药物候选物的母体结构；同时成功建立了Alogliptin生物样品的检测方法并应用于PPB的测定。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 页码 | 59 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/982]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 彭丽. 新型DPP-IV抑制剂Alogliptin类似物的药代动力学研究及Alogliptin在人血浆中定量检测方法的建立[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2011. |
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