题名 | 新型DPP-IV抑制剂Alogliptin类似物的药代动力学研究及Alogliptin在人血浆中定量检测方法的建立 |
作者 | 彭丽 |
答辩日期 | 2011-05-16 |
文献子类 | 硕士 |
授予单位 | 中国科学院研究生院 |
授予地点 | 广州生物院 |
导师 | 胡文辉 |
关键词 | DPP-IV抑制剂 药代动力学 代谢稳定性 药物相互作用 蛋白结合率 |
学位名称 | 硕士 |
其他题名 | Pharmacokinetic studies of novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors Alogliptin analog and Establishment of a method for quantitative determination of Alogliptin in human plasma |
学位专业 | 药物化学 |
英文摘要 | 本组研究人员合成了以噻吩嘧啶为骨架的高活性新型二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂(编号5a-e),该5a-e的分子结构是基于改造抗2型糖尿病新药Alogliptin的结构所得。本文对新型DPP-IV抑制剂作了包括以下5个方面的药物代谢动力学研究: ⑴.5d是化合物5a-e中体外活性最高且与阳性对照物Alogliptin在ICR小鼠体内的药效相当的候选物,因此选取5d并研究其在SD大鼠体内的药代动力学行为,测得5d的生物利用度为23.7%,半衰期为3.9h。 ⑵.基于5d生物利用度较低是因为5d存在较强的肝首过消除效应的假设,系统性地对5a-e在体外人肝微粒体(HLM)及鼠肝微粒体(RLM)中的代谢稳定性进行评价。试验结果与假设吻合: 5a-e在RLM中代谢过快,其半衰期均小于20min。 ⑶.利用LC-UV分析方法初步确定5d中的噻吩环为易代谢位点,因此采取将噻吩环替换为吡咯环的结构优化策略,得到代号为6的化合物。试验结果显示,在RLM中5d的半衰期仅为8.93min,而6在RLM中的半衰期为70.71min,显著得到提高,同时6仍保持非常高的体外活性。 ⑷.进一步比较6和具有噻吩嘧啶结构的5b-e对8种主要P450药物代谢酶的抑制情况,也表明6存在药物相互作用的潜在风险比5b-e显著降低。 ⑸.同时,本文还建立和确证了一种灵敏快速的LC-MS/MS方法来测定Alogliptin在人血浆中的浓度,并将该方法用于测定Alogliptin的人血浆蛋白结合率(PPB),测得Alogliptin的PPB为20%~34%。 因此通过本文的研究可知,得到的化合物6具有优良的代谢稳定性、高生物活性以及极低的P450抑制作用,从而化合物6可以作为继续优化、设计更好药物候选物的母体结构;同时成功建立了Alogliptin生物样品的检测方法并应用于PPB的测定。 |
语种 | 中文 |
学科主题 | 药物化学 |
页码 | 59 |
内容类型 | 学位论文 |
源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/982] ![]() |
专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
推荐引用方式 GB/T 7714 | 彭丽. 新型DPP-IV抑制剂Alogliptin类似物的药代动力学研究及Alogliptin在人血浆中定量检测方法的建立[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2011. |
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