| 题名 | 曲格列酮部分通过降解PGC-1α引起肝癌HepG2细胞的细胞毒性 |
| 作者 | 廖雪梅 |
| 答辩日期 | 2010-05-12 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 黄志伟 |
| 关键词 | 曲格列酮 肝毒性 线粒体生成 PGC-1α |
| 学位名称 | 硕士 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 英文摘要 | 曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮属于噻唑烷二酮类药物,是口服胰岛素增敏剂，用于二型糖尿病的治疗。它们是过氧化物酶体增殖子激活受体γ (PPARγ）的配体，通过PPARγ受体而抑制TNF-α信号转导作用，致使血糖降低，缓解胰岛素抵抗。然而，曲格列酮由于引起严重的肝毒性于2000年退出市场，而罗格列酮和匹格列酮却仍旧在市场上销售。到目前为止，虽然越来越多的证据表明曲格列酮所诱导的线粒体功能障碍和肝细胞凋亡是导致肝毒性的重要原因，但其产生肝脏毒性作用的生化和分子机理尚不完全清楚，因此，进一步探讨曲格列酮对肝脏的损害作用以及其可能的中毒机制显得非常重要，这可以为防止药物中毒和新药开发提供参考依据。 雌激素相关受体α和雌激素相关受体γ是组成型激活的核激素受体，它们通过与它们的共激活子过氧化物酶体增殖子激活受体γ共激活子-1α和-1β（PGC-1α和PGC-1β）结合而调节线粒体的生成和氧化磷酸化。本研究利用人肝癌细胞作为模型进一步探讨曲格列酮是否通过调节这些线粒体调节子的表达水平或活性而诱导肝毒性。通过研究，我们发现曲格列酮选择性促进PGC-1α蛋白的降解，而罗格列酮和匹格列酮却不会。结果，曲格列酮减少线粒体生成和超氧化物歧化酶1和超氧化物歧化酶2的表达并最终诱导细胞凋亡。我们用泛素蛋白酶体抑制剂MG132阻止PGC-1α蛋白的降解能部分抑制曲格列酮诱导的线粒体生成的减少。更重要的是过表达PGC-1α能部分回复曲格列酮诱导的线粒体生成的减少和缓解它所导致的细胞毒性。总体来说，一系列的证据表明PGC-1α蛋白的降解是曲格列酮所诱导的肝毒性的一个重要原因。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 生物化学与分子生物学 |
| 页码 | 57 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/955]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 廖雪梅. 曲格列酮部分通过降解PGC-1α引起肝癌HepG2细胞的细胞毒性[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2010. |
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