| 题名 | 青藏高原土著哺乳动物低氧适应机制的比较基因组学研究 |
| 作者 | 叶志强 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2012-11 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 施鹏 |
| 关键词 | 适应性进化 低氧适应 血管生成 正选择 代谢网络 |
| 其他题名 | Comparative genomics research of adaptation to high altitude in mammals endemic to Qinghai-Tibet Plateau |
| 学位专业 | 遗传学 |
| 中文摘要 | 青藏高原具有高海拔、低氧、寒冷、强紫外等独特的气候和地理特征。为了适应这些极端环境，青藏高原上生存的动物在形态上、生理上、基因组上发生了显著的变化，使得这些动物成为了研究适应性进化，特别是研究高原极端环境适应性进化的良好素材。过去几十年的研究主要集中在对于个别物种单基因的研究，例如对于牦牛，高原鼠兔中HIF-1a和VEGF基因的研究，随着测序技术和比较基因组学的飞速发展为我们从基因组层面多物种多角度的研究适应性进化提供了良好的契机。 高原鼢鼠是一种活跃在海拔2800米至4300米的耕地和草滩的严格营地下生活的啮齿目动物，我们通过测序高原鼢鼠心、肝、肾和脑的转录本，将其跟最新公布的牦牛基因组以及转录组的数据进行比较分析发现两个物种在基因序列、转录水平以及代谢网络上都有着一些相同的变化来适应高原环境，同时每个物种又有着各自独特的变化使得物种能够结合本身特点更好地适应环境。 首先我们从基因序列的快速变化上发现高原鼢鼠和牦牛都在低氧相关的基因类别中受到了显著的正选择，然而相比牦牛不同的是高原鼢鼠中跟血管生成相关的基因也受到强烈的选择，这可能是由于高原鼢鼠受到高原低氧以及洞穴低氧的双重选择压力，为了适应这种环境一方面通过改变其氧气吸收能力，同时也通过血管的加密和运输能力的加强极大地提高了氧气在其体内的运输能力；另外研究还发现高原鼢鼠中跟心脏发育相关的基因也显著受到选择，这跟其心脏收缩能力的加强是一致的。 其次从表达水平，通过将高原鼢鼠心、肝、肾、脑四个组织的转录本和小鼠中的数据进行对比分析发现高原鼢鼠和小鼠在全基因组的整体表达水平非常相似；进一步通过分析“低氧相关”以及“血管生成”相关的基因发现跟“低氧反应”相关的基因在高原鼢鼠的脑和心中的平均表达显著高于小鼠中相同组织的表达水平；然而在“血管生成”相关的基因中在两者并未发现显著差异；之后我们分别比较了高原鼢鼠和小鼠不同组织中每个基因的表达差异，并将所有测序组织中高表达的基因共123个进行了合并分析，其GO关系显示这些基因主要富集在 “葡萄糖刺激反应”、“肌肉组织发育”和“DNA损伤修复”等类别。 在看到高原鼢鼠和牦牛高原适应差异的基础上我们想进一步了解它们在高原适应的过程中是否存在一些相同的机制，因此我们对两者基因组中的趋同基因进行了筛选，我们发现两者趋同的118个基因主要在“细胞形态分化”、“脂类代谢”以及“G蛋白欧联受体”等类别富集，对于该结果可能的原因是两者在高原适应过程中都发生了细胞形态以及脂类代谢水平相应的变化，同时我们猜测趋同进化的基因在高原适应的过程中主要还是起辅助的作用，因为其变化的类别并没有直接应对低氧环境的。 为进一步整合关于正选择以及趋同基因的结果，我们在以上基础上进行了基因代谢网络的分析，发现高原鼢鼠和牦牛的选择基因和高表达基因在代谢网络上确实存在紧密的联系，两者的选择和高表达基因虽然不重复但是在代谢网络上却可以相互关联起来；进一步将网络缩小到代谢通路上我们发现了两者选择基因在“胰岛素信号通路”和“蛋白质泛素化”两条通路中显著富集，其可能的机制是通过胰岛素代谢过程中活性含氧物质 (ROS) 的产生可以对HIF-1a通路进行调节，从而开启并调节一系列的机体低氧适应的过程；对于“蛋白质泛素化”通路的富集则可能是因为泛素化水平对于HIF-1a的降解过程起着调控作用。 通过该研究我们从序列、表达已经代谢网络三个水平上阐述了高原鼢鼠和牦牛在高原适应低氧过程中的异同点，为后续其它物种以及人群中高原适应分子机制的研究做出了良好的铺垫。 |
| 英文摘要 | The Qinghai-Tibet Plateau has unique climate and geographical characteristics such as high altitude, low oxygen, cold and strong ultraviolet. In order to adapt to such extreme environment, animals endemic to the Qinghai-Tibet Plateau has changed dramatically from morphology, physiology and genome level, thus make them good materials to the study of adaptive evolution, especially the research of highland adaptation. In the past decades, the research of highland adaptation mainly focused on single genes, such as HIF-1a and VEGF in yak and plateau pika. Along with the progress of the sequencing technologies and the rapid development of comparative genomics, a good opportunity has been presented to us to investigate highland adaptation from genome level in multiple species. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2012-12-10 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://159.226.149.42:8088/handle/152453/7129]  |
| 专题 | 昆明动物研究所_进化与功能基因组学 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 叶志强. 青藏高原土著哺乳动物低氧适应机制的比较基因组学研究[D]. 北京. 中国科学院研究生院. 2012. |
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