| 题名 | 博士论文-Gd@C82(OH)x纳米颗粒抑制人乳腺癌生长及其机理研究 |
| 作者 | 孟幻 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2008 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 赵宇亮 ; 邢更妹 |
| 关键词 | 纳米药物 Gd@C82(OH)x纳米颗粒 血管生成 血液供应 EPR效应 团聚 肿瘤转移 |
| 学位专业 | 生物无机化学 |
| 中文摘要 | 化学治疗是治疗恶性肿瘤的三大传统方法之一。但是，由于传统化疗药物多基于直接杀死细胞的细胞毒机理，因此随之而来的副作用不仅限制了药物用量，也给病人带来极大的痛苦。随着纳米科技与其他学科越来越深入的交叉结合，正在产生许多新的理论、方法和领域，特别是纳米科技与生命科学的交叉，正在对生物医学领域产生变革性的影响。纳米技术能否解决肿瘤治疗中遇到的问题？通过纳米技术可否对肿瘤治疗有所突破？针对这些问题，本文重点研究了新型碳纳米材料Gd@C82(OH)x在肿瘤治疗中的应用及其抗肿瘤机制：从动物水平、组织水平、细胞水平和分子水平，对Gd@C82(OH)x纳米颗粒抑制人乳腺癌生长的药效学、生物毒性和作用机理进行了系统深入的研究，并着重阐述了纳米物质自身特殊性质对生物活性的影响。本研究取得的主要成果概括如下：; 1. 药效学研究发现，金属内包富勒烯羟基衍生物Gd@C82(OH)x可有效抑制人乳腺癌MCF-7实体瘤生长。Gd@C82(OH)x抑制肿瘤生长存在剂量依存性，用2.5μmol/kg纳米颗粒治疗2周后，其肿瘤抑制率可达48%，与临床抗乳腺癌药物紫杉醇（11.7μmol/kg, 45.1%）、环磷酰胺（76.6μmol/kg, 41.0%）相比，产生类似或更好的抗肿瘤活性，也较相同剂量下其他几种富勒烯类水溶化产物有更好的肿瘤抑制效果。; 2. 毒理学研究发现，与临床抗肿瘤药物紫杉醇不同，Gd@C82(OH)x纳米颗粒治疗期间，动物生长、病理解剖，以及生化指标分析，均无明显毒性反应。通过细胞毒性实验我们发现，Gd@C82(OH)x纳米颗粒对正常细胞和肿瘤细胞毒性均较小，结果提示人们——该纳米物质可能通过非细胞毒机理抑制肿瘤生长。; 3. 首次发现Gd@C82(OH)x纳米颗粒高效低毒抗肿瘤生长的机理：通过显著下调肿瘤血管生成因子的表达，和EPR效应介导下肿瘤血管功能的破坏，Gd@C82(OH)x纳米颗粒有效抑制肿瘤血液供应，最终抑制肿瘤的生长。一方面，Gd@C82(OH)x纳米颗粒同时下调10种以上肿瘤血管生成因子，抑制肿瘤新生血管形成。在2周的治疗中，肿瘤血管密度下调可达38%。另一方面，Gd@C82(OH)x特异地作用于肿瘤血管，破坏了肿瘤血管完整性，减慢血流速度，下调肿瘤血管功能，使肿瘤组织处于“饥饿”状态。由于Gd@C82(OH)x纳米颗粒在体内可以团聚，形成具有一定尺寸大小、分子量和空间结构的纳米颗粒团聚体。体内自组装特性所产生的EPR效应介导的纳米颗粒被动靶向性，可能成为纳米颗粒高效抑制肿瘤生长的典型机理。; 4. Gd@C82(OH)x纳米颗粒的生物学活性与纳米结构性质紧密相关。由于独特的碳笼结构使重金属原子与生命体系隔离，避免了生物毒性；由于表面多羟基增加了生物相容性；小尺寸效应使纳米颗粒具备更好的生物利用度，较低剂量就可以产生较高的药效；由于该颗粒特殊电子学和表面化学性质，在生理环境下可以形成团聚体，在EPR效应作用下，纳米颗粒特异性地作用于肿瘤毛细血管，破坏肿瘤血管结构和功能。另外，Gd@C82(OH)x纳米颗粒是多功能纳米体系，因内部具备顺磁性内核，同时具备诊断和治疗功能。; 5. 首次发现Gd@C82(OH)x可高效抑制人乳腺癌转移。通过核磁共振、光学成像、正电子发射断层扫描和病理检查等诊断方法对MDA-MB-231-luc乳腺癌肺部转移进行观察，结果表明，经过纳米颗粒42天连续治疗（2.5 μmol/kg），能有效抑制高侵袭性乳腺癌在肺部转移病灶的形成。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 生物无机化学 |
| 公开日期 | 2016-02-25 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.ihep.ac.cn/handle/311005/210582]  |
| 专题 | 多学科研究中心_学位论文和出站报告 |
| 作者单位 | 中国科学院高能物理研究所 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 孟幻. 博士论文-Gd@C82(OH)x纳米颗粒抑制人乳腺癌生长及其机理研究[D]. 北京. 中国科学院研究生院. 2008. |
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